Ipoparatiroidismo: nuove linee guida della Società Europea di Endocrinologia

Una patologia rara e dunque poco conosciuta, che può capitare di incontrare però nella pratica clinica. Soprattutto nei pazienti sottoposti ad intervento di tiroidectomia. Le nuove linee guida spiegano come riconoscerla dalla sua sintomatologia variegata e spesso ingannevole, come fare diagnosi e come arrivare al trattamento più adeguato.

12 LUG- La European Society of Endocrinology ha appena pubblicato sulla sua rivista ufficiale, European Journal of Endocrinology, delle linee guida sul trattamento dell’ipoparatiroidismo cronico, una malattia rara (designata ‘orphan disease’ dalla Commissione Europea nel gennaio 2014), che interessa un adulto su 4.000.
 
Le nuove linee guida sono frutto di un’attenta revisione di oltre 300 studi riguardanti questa condizione. Da questa ricognizione sono scaturite 31 nuove raccomandazioni, mirate ad ottimizzare il trattamento dell’ipoparatiroidismo cronico, una condizione caratterizzata da una carenza di paratormone, che a sua volta genera una caduta dei livelli della calcemia. Queste linee guida non prendono in considerazione i soggetti affetti da insufficienza renale in stato terminale.
 
I sintomi di questa condizione possono essere molto variegati e vanno da movimenti muscolari anomali (contratture, ‘crampi’, ecc), alla cataratta, a problemi renali, alla depressione. In gravidanza l’ipoparatiroidismo favorisce l’insorgenza di una serie di complicanze, per cui è fondamentale riconoscerlo in tempo e trattarlo.

Le linee guida danno indicazioni per monitorare adeguatamente e quindi trattare questa condizione nelle varie età della vita, anche durante la gravidanza e l’allattamento.
 
Diagnosi.Le linee guida raccomandano di prendere in considerazione la diagnosi di ipoparatiroidismo cronico in tutti i soggetti con bassi livelli di calcio circolante e livelli di PTH bassi in maniera inappropriata.
La causa più frequente di ipoparatiroidismo cronico è la rimozione delle paratiroidi, a seguito di un intervento di tiroidectomia (si verifica nel 2-10% dei tiroidectomizzati). Questa condizione si può sviluppare però anche a causa di una patologia autoimmune, che porta alla distruzione del parenchima ghiandolare.
Infine, come ricordano le linee guida, l’ipoparatiroidismo può essere causato anche da una mutazione genetica che, una volta escluse le cause più frequenti, andrebbe dunque ricercata; l’ipoparatidismo può essere parte di una sindrome genetica (quale la sindrome di Di George o la Kenny-Caffey tipo 2 o la Sanjad–Sakati/Kenny–Caffey tipo 1) o rappresentare un’endocrinopatia isolata, causata da una mutazione di GCM2, PTH, CASR o GNA11.
 
Trattamento.L’ipoparatiroidismo è una delle poche malattie endocrine nelle quali la carenza dell’ormone che ne è alla base (il PTH o paratormone) non viene trattata con la terapia sostitutiva, cioè somministrando direttamente l’ormone mancante, come si fa ad esempio nel caso dell’ipotiroidismo o del diabete di tipo 1. Il trattamento è invece affidato alla somministrazione di analoghi della vitamina D e di calcio.
Le linee guida raccomandano di sottoporre a trattamento tutti i soggetti con ipoparatiroidismo cronico con sintomi derivanti dall’ipocalcemia e livelli di calcemia aggiustati per albuminemia inferiori a 2,0 mmol/L (8 mg/dl) o livelli di calcio ionizzato inferiori a 1,00 mml/L.
 
Le linee guida raccomandano la somministrazione di analoghi attivi della vitamina D (400-800 UI/die), insieme a supplementi di calcio, a dosaggio frazionato. Qualora non fossero disponibili gli analoghi attivi della vitamina D, viene raccomandato l’uso di calciferolo (in preferenza di colecalciferolo). Il dosaggio della vitamina D deve essere titolato in modo che i pazienti non presentino più sintomi da ipocalcemia e che i livelli di calcio siano a
 target. Se il paziente presenta ipercalciuria, bisognerà prendere in considerazione una riduzione della posologia dei supplementi di calcio, una dieta iposodica e/o il trattamento con diuretici tiazidici.
Nei pazienti con litiasi renale, viene consigliato di valutare la presenza di fattori di rischio per calcolosi renale e il conseguente trattamento degli stessi secondo quanto previsto dalle linee guida internazionali.
 
Nei soggetti con iperfosfatemia e/o un elevato prodotto calcio-fosfati, gli esperti consigliano interventi dietetici e/o un adeguamento del trattamento con calcio e analoghi della vitamina D.
Nei soggetti con ipomagnesemia, le linee guida consigliano di adottare misure per riportare alla norma i livelli di magnesio.
 
In generale, viene sconsigliato l’uso di una terapia sostitutiva con PTH o analoghi del PTH.
 
Obiettivi del trattamento sono il mantenimento dei livelli di calcemia (calcio ionizzato o calcio totale, aggiustato per i livelli di albuminemia) ai limiti inferiori della norma, o appena sotto questo limite, nei pazienti che non mostrano segni o sintomi di ipocalcemia. L’escrezione di calcio nelle urine delle 24 ore dovrebbe invece essere contenuta nel range di normalità sesso-specifico, come anche i livelli di fosfatemia e di magnesemia. Secondo gli autori delle linee guida, il prodotto calcio-fosfato sierico dovrebbe essere inferiore a 4,4 mmol2/l2
(55 mg2/dl2) e i livelli di vitamina D dovrebbero essere mantenuti a livelli adeguati.
 
Monitoraggio. Viene raccomandato di monitorare periodicamente i livelli di calcio ionizzato (o di calcemia totale aggiustata per l’albuminemia), fosfato, magnesio, creatinina (eGFR) e di rivalutare i sintomi dell’ipocalcemia o dell’ipercalcemia ad intervalli regolari di tempo (idealmente ogni 3-6 mesi).
Ad ogni cambiamento della terapia, viene raccomandato di effettuare un monitoraggio dei parametri di laboratorio ogni due settimane. I controlli della calciuria delle 24 ore, potranno essere effettuati invece una volta l’anno o ogni due anni.
Nei pazienti con sintomi coliche renali o con livelli della creatininemia in crescita, le linee guida raccomandano di effettuare un’ecografia renale.
Su base annuale, dovrebbe essere effettuata la valutazione della comparsa di segni o sintomi di comorbilità eventuali.
Non viene raccomandato invece il monitoraggio di routine della densità minerale ossea con DXA.
 
Ipocalcemia autosomica dominante (ADH). Le linee guida raccomandano controlli frequenti nei soggetti con ADH, in trattamento con calcio e/o analoghi della vitamina D attivi, poiché questi pazienti possono essere a rischio aumentato di ipercalciuria e di complicanze renali.
 
Gravidanza e allattamento. Il trattamento con analoghi attivi della vitamina D e supplementi di calcio è consigliato nelle donne non in stato di gravidanza. Nel corso della gravidanza e dell’allattamento viene suggerito il monitoraggio regolare (ogni 2-3 settimane) del calcio ionizzato (o della calcemia totale aggiustata per i livelli di albuminemia); i livelli vanno mantenuti nella parte bassa del range di normalità.
Pediatra e neonatologo devono naturalmente essere informati del fatto che la madre è affetta da ipoparatiroidismo.
 
“L’ipoparatiroidismo – commenta il professor
 Jens Bollerslev, primo autore delle linee guida  è una condizione complicata che determina una grande varietà di sintomi e può essere dunque difficile da riconoscere. Per questo riteniamo che ci siano ampi margini di miglioramento nella qualità del trattamento di questa condizione. E questo è appunto lo scopo di queste linee guida, pensate per fornire ai medici delle raccomandazioni pratiche su come trattare questa patologia rara e poco nota”.
Le linee guida sul trattamento dell’ipoparatiroidismo possono essere scaricate gratuitamente da questo link
DOI 10.1530/EJE-15-0628.

Il concetto di Differenza Critica

APPENDICE E

DIFFERENZE CRITICHE [1]


Le differenze critiche consentono di calcolare in modo rigoroso la differenza minima che due risultati in tempi successivi della stessa analisi devono avere perché si possa concludere che i risultati sono tra loro significativamente diversi.

Le differenze critiche possono essere calcolate facilmente, conoscendo la variabilità analitica e la variabilità biologica che caratterizzano un dato analita, come

Differenza critica = 2,77 • (CVa2 + CVb2) 1/2

Conoscendo il valore della variabilità analitica CVa di un dato metodo analitico e il valore della variabilità biologica CVb dell'analita in questione, è quindi elementare calcolare il valore della differenza critica corrispondente. Se la differenza tra due valori consecutivamente osservati in un dato soggetto eccede il valore della differenza critica, si è autorizzati a ritenere, con una probabilità del solo 5% di sbagliare (è questo il livello di confidenza statistica qui impiegato) che i due valori differiscono significativamente tra loro. I valori delle differenze critiche dei principali analiti sono qui calcolati assumendo che la variabilità analitica sia la metà della variabilità biologica. Questo assunto  fa  sì  che,  al  termine  del  procedimento  analitico,  la  variabilità  totale  osservata  per  lo specifico risultato analitico sia solamente l'11,8% in più di quella che si avrebbe in presenza della sola variabilità biologica: o, in altri termini, che la variabilità analitica sia praticamente trascurabile rispetto alla variabilità biologica.

Nella tabella che segue sono riportati i valori delle differenze critiche dei principali analiti. Dopo la tabella, sono riportate alcune note interpretative relative a questo importante argomento.

 

Analita

Variabilità biologica%

Variabilità analitica %

Differenza critica%

 

 

 

 

17-ALFA IDROSSIPROGESTERONE

15,0

7,5

46

ALANINA AMMINOTRANSFERASI (ALT,GPT)

10,0

5,0

31

ALBUMINA

2,5

1,3

8

ALDOSTERONE

15,0

7,5

46

ALFA-1-GLICOPROTEINA ACIDA

10,0

5,0

31

ALFA-AMILASI

7,5

3,8

23

ANTIGENE CARBOIDRATICO 125

10,0

5,0

31

ANTIGENE CARBOIDRATICO 15.3

7,5

3,8

23

ANTIGENE CARBOIDRATICO 19.9

15,0

7,5

46

ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE

12,5

6,3

39

ANTIGENE PROSTATICO SPECIFICO (PSA)

12,5

6,3

39

APOLIPOPROTEINA A-I

5,0

2,5

15

APOLIPOPROTEINA B

5,0

2,5

15

APTOGLOBINA

15,0

7,5

46

APTT

5,0

2,5

15

ASPARTATO AMMINOTRANSFERASI (AST,GOT)

15,0

7,5

46

BETA-2-MICROGLOBULINA

4,0

2,0

12

BICARBONATO (Idrogenocarbonato)

2,5

1,3

8

BILIRUBINA DIRETTA

15,0

7,5

46

BILIRUBINA TOTALE

12,5

6,3

39

CALCIO TOTALE

1,5

0,8

5

CERULOPLASMINA

4,0

2,0

12

CLORURO

1,5

0,8

5

COLESTEROLO HDL

5,0

2,5

15

COLESTEROLO LDL

5,0

2,5

15

COLESTEROLO TOTALE

4,0

2,0

12

COLINESTERASI

5,0

2,5

15

COMPLEMENTO/C3

5,0

2,5

15

COMPLEMENTO/C4

7,5

3,8

23

CORTISOLO

10,0

5,0

31

CREATINA CHINASI-MB

15,0

7,5

46

CREATINCHINASI

12,5

6,3

39

CREATININA

4,0

2,0

12

EMOCROMOCITOMETRICO

 

 

 

Emoglobina

1,5

0,8

5

Eritrociti

1,5

0,8

5

Leucociti

7,5

3,8

23

Piastrine

5,0

2,5

15

Ematocrito

1,5

0,8

5

EMOGASANALISI

 

 

 

pH

1,5

0,8

5

pCO2

2,5

1,3

8

pO2

2,5

1,3

8

EMOGLOBINA GLICATA

4,0

2,0

12

ESTRADIOLO

12,5

6,3

39

FARMACI DIGITALICI

5,0

2,5

15

FERRITINA

7,5

3,8

23

FERRO

12,5

6,3

39

FIBRINOGENO

7,5

3,8

23

FOSFATASI ALCALINA

7,5

3,8

23

FOSFATO INORGANICO

5,0

2,5

15

FRUTTOSAMMINA

4,0

2,0

12

GAMMA-GLUTAMMIL TRANSPEPTIDASI

12,5

6,3

39

GLUCOSIO

2,5

1,3

8

GLUCOSIO-6-FOSFATO DEIDROGENASI

7,5

3,8

23

IgA

7,5

3,8

23

IgG

4,0

2,0

12

IgM

7,5

3,8

23

INSULINA

10,0

5,0

31

LATTATO DEIDROGENASI

7,5

3,8

23

LIPASI

7,5

3,8

23

LIPOPROTEINA(a)

12,5

6,3

39

LITIO

5,0

2,5

15

LUTEOTROPINA (LH)

12,5

6,3

39

MAGNESIO TOTALE

2,5

1,3

8

MICROALBUMINURIA

10,0

5,0

31

OSTEOCALCINA

10,0

5,0

31

POTASSIO

2,5

1,3

8

PROLATTINA

10,0

5,0

31

PROTEINA C REATTIVA

7,5

3,8

23

PROTEINE (ELETTROFORESI)

 

 

 

Albumina

2,5

1,3

8

Alfa-1-globuline

7,5

3,8

23

Alfa-2-globuline

5,0

2,5

15

Beta-globuline

5,0

2,5

15

Gamma-globuline

5,0

2,5

15

PROTEINE TOTALI

2,5

1,3

8

RAME

4,0

2,0

12

SODIO

1,5

0,8

5

TEMPO DI PROTROMBINA

4,0

2,0

12

TEOFILLINA

10,0

5,0

31

TESTOSTERONE

10,0

5,0

31

TIREOTROPINA (TSH)

10,0

5,0

31

TIROXINA LIBERA (fT4)

7,5

3,8

23

TRANSFERRINA

4,0

2,0

12

TRIGLICERIDI

15,0

7,5

46

TRIIODOTIRONINA LIBERA (fT3)

7,5

3,8

23

URATO

7,5

3,8

23

UREA

7,5

3,8

23

VES (1 ora)

12,5

6,3

39

Si consideri il caso di un paziente al quale una prima volta sia stata rilevata una concentrazione del colesterolo nel siero pari a 243 mg/dL. Il paziente, dopo un periodo di dieta di opportuna durata, effettua una seconda determinazione del colesterolo, che risulta ora pari a 225 mg/dL. La differenza tra la prima e la seconda determinazione è uguale a 18 mg/dL. La differenza critica riportata nella tabella precedente è pari al 12%. Il 12% di 243 mg/dL è uguale a 29,16 mg/dL (arrotondato a 29 mg/dL).

Conclusione: la differenza osservata (18 mg/dL) non è significativa, in quanto risulta inferiore alla differenza critica (29 mg/dL). Per un paziente con una concentrazione iniziale di 243 mg/dL, il successivo valore avrebbe dovuto essere pari o inferiore a 214 mg/dL (243 - 29) per consentire di concludere, con un adeguato grado di confidenza (solo il 5% di probabilità di sbagliare nel trarre la conclusione), che la dieta è stata efficace nel ridurre la concentrazione del colesterolo nel siero.

Simmetricamente, con una concentrazione iniziale di 243 mg/dL, il successivo valore avrebbe dovuto essere pari o superiore a 272 mg/dL (243 - 29) per consentire di concludere, con un adeguato grado di confidenza, che la dieta ha indotto piuttosto un aumento della concentrazione del colesterolo nel siero (come può avvenire veramente: esiste un meccanismo di retroazione negativa sulla sintesi endogena del colesterolo mediato appunto dal colesterolo di origine alimentare, e la ridotta introduzione di colesterolo con gli alimenti può pertanto determinare un’attivazione della sua sintesi endogena, con un conseguente, ancorché indesiderato aumento della concentrazione del colesterolo nel siero).

Al fine di consentire un'adeguata familiarizzazione con le differenze critiche, la tabella che segue contiene alcuni ulteriori esempi. Nella prima colonna viene riportato l'analita, nella seconda colonna il valore della differenza critica corrispondente, nella terza colonna un possibile obiettivo clinico del monitoraggio, nella quarta colonna il valore (ipotetico) riscontrato alla prima osservazione, e nella quinta il valore al quale (e oltre il quale) si deve considerare significativa la differenza alla seconda osservazione, con un rischio minimo di sbagliare (solo il 5%) accettando la conclusione che la concentrazione dell'analita si è effettivamente modificata. Alla seconda osservazione, qualsiasi valore compreso tra il primo ed il secondo (colonne (a) e (b) rispettivamente) deve essere attribuito al caso, impersonato nella fattispecie dalla variabilità analitica (ridotta) e dalla variabilità biologica (prevalente).
 

Un'ultima chiave di lettura della tabella. Un paziente che, nel corso di indagini multiple successive, si presentasse con valori che oscillano, ma sempre compresi tra quello della colonna (a) e quello della colonna (b), deve essere visto come un paziente nel quale non vi sono cambiamenti significativi: quello che si sta osservando è in sostanza la sua variabilità biologica.

Analita

Differenza critica%

Obiettivo clinico

Valore (ipotetico) riscontrato alla prima osservazione (a)

Valore al quale (oltre il quale) considerare significativa la differenza alla seconda osservazione (b)

 

 

 

 

 

ALANINA AMMINOTRANSFERASI (ALT,GPT)

31

Valutare la riduzione della concentrazione dell'enzima

120 U/L

83 U/L

ANTIGENE PROSTATA SPECIFICO (PSA)

39

Valutare il possibile aumento in un soggetto con problemi specifici in atto

10,0 μg/L

13,9 μg/L

CREATININA

12

Monitorare l'eventuale innalzamento in paziente con insufficienza renale

8,5 mg/dL

9,5 mg/dL

EMOCROMOCITOMETRICO Emoglobina

5

Valutare la correzione dell'anemia

10,8 g/dL

11,3 g/dL

FERRO

39

Monitorare la sideremia in un donatore abituale di sangue

86 μg/L

53 μg/L

GLUCOSIO

8

Valutare il miglioramento della glicemia

180 mg/dL

166 mg/dL

MICROALBUMINURIA

31

Valutare il peggioramento della funzione renale in un paziente diabetico

40 mg/L

52 mg/L

VES (1 ora)

39

Monitorare la scomparsa della flogosi

36 mm

22 mm

 
Per gli analiti non riportati nelle tabelle precedenti è agevole, conoscendone le rispettive variabilità analitica e biologica, calcolare le differenze critiche mediante la formula riportata all’inizio, ovvero con la tabella seguente, nella quale all’incrocio tra la variabilità biologica e la variabilità analitica osservate compare la differenza critica corrispondente.

 

CVa

CVb(intra)

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

5

5.5

6

6.5

7

7.5

8

8.5

9

9.5

10

1

3.9

5.0

6.2

7.5

8.8

10.1

11.4

12.8

14.1

15.5

16.8

18.2

19.6

21.0

22.3

23.7

25.1

26.5

27.8

2

6.2

6.9

7.8

8.9

10.0

11.2

12.4

13.6

14.9

16.2

17.5

18.8

20.2

21.5

22.8

24.2

25.5

26.9

28.2

3

8.8

9.3

10.0

10.8

11.8

12.8

13.9

15.0

16.2

17.4

18.6

19.8

21.1

22.4

23.7

25.0

26.3

27.6

28.9

4

11.4

11.8

12.4

13.1

13.9

14.7

15.7

16.7

17.7

18.8

20.0

21.1

22.3

23.5

24.8

26.0

27.3

28.6

29.8

5

14.1

14.5

14.9

15.5

16.2

16.9

17.7

18.6

19.6

20.6

21.6

22.7

23.8

25.0

26.1

27.3

28.5

29.7

31.0

6

16.8

17.1

17.5

18.0

18.6

19.2

20.0

20.8

21.6

22.5

23.5

24.5

25.5

26.6

27.7

28.8

30.0

31.1

32.3

7

19.6

19.8

20.2

20.6

21.1

21.7

22.3

23.1

23.8

24.7

25.5

26.5

27.4

28.4

29.4

30.5

31.6

32.7

33.8

8

22.3

22.5

22.8

23.2

23.7

24.2

24.8

25.4

26.1

26.9

27.7

28.6

29.4

30.4

31.3

32.3

33.4

34.4

35.5

9

25.1

25.3

25.5

25.9

26.3

26.7

27.3

27.9

28.5

29.2

30.0

30.8

31.6

32.5

33.4

34.3

35.3

36.2

37.3

10

27.8

28.0

28.2

28.6

28.9

29.3

29.8

30.4

31.0

31.6

32.3

33.0

33.8

34.6

35.5

36.4

37.3

38.2

39.2

11

30.6

30.8

31.0

31.2

31.6

32.0

32.4

32.9

33.5

34.1

34.7

35.4

36.1

36.9

37.7

38.5

39.4

40.3

41.2

12

33.4

33.5

33.7

34.0

34.3

34.6

35.0

35.5

36.0

36.6

37.2

37.8

38.5

39.2

39.9

40.7

41.6

42.4

43.3

13

36.1

36.2

36.4

36.7

37.0

37.3

37.7

38.1

38.6

39.1

39.7

40.3

40.9

41.6

42.3

43.0

43.8

44.6

45.4

14

38.9

39.0

39.2

39.4

39.7

40.0

40.3

40.7

41.2

41.7

42.2

42.8

43.4

44.0

44.7

45.4

46.1

46.9

47.7

15

41.6

41.8

41.9

42.1

42.4

42.7

43.0

43.4

43.8

44.3

44.8

45.3

45.9

46.5

47.1

47.8

48.5

49.2

49.9

16

44.4

44.5

44.7

44.9

45.1

45.4

45.7

46.0

46.4

46.9

47.3

47.8

48.4

48.9

49.6

50.2

50.9

51.5

52.3

17

47.2

47.3

47.4

47.6

47.8

48.1

48.4

48.7

49.1

49.5

49.9

50.4

50.9

51.5

52.0

52.6

53.3

53.9

54.6

18

49.9

50.0

50.2

50.3

50.5

50.8

51.1

51.4

51.7

52.1

52.6

53.0

53.5

54.0

54.6

55.1

55.7

56.4

57.0

19

52.7

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53.1

53.3

53.5

53.8

54.1

54.4

54.8

55.2

55.6

56.1

56.6

57.1

57.7

58.2

58.8

59.5

20

55.5

55.6

55.7

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56.0

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58.3

58.7

59.2

59.7

60.2

60.8

61.3

61.9

Bibliografia

[1] Besozzi M. Dal laboratorio alla clinica: le differenze critiche. In: Cabrini E, Ottomano C, Pagano A. Argomenti di medicina di laboratorio per il medico pratico. Volume II. Edizioni Recordati, Milano, 1998.

Il concetto di Differenza Critica